Investigation of the Genetic Landscape of Kazakhstani Patients with Atherosclerosis

Abstract

Genetic polymorphisms are known to affect susceptibility to atherosclerosis and disease progression. The genetic basis of atherosclerosis remains poorly characterized in populations of Central Asia. The present study investigated the genetic landscape of Kazakh patients with atherosclerosis based on whole-genome sequencing and bioinformatic analysis. Whole-genome sequencing data from 20 clinically diagnosed patients were analyzed, with patients stratified into low- and very high-risk groups according to clinical presentation.. Sequencing reads were mapped to the GRCh38 reference genome using BWA-MEM, variants were called using GATK HaplotypeCaller and functional annotation was done using ANNOVAR against RefGene, gnomAD, ClinVar, SIFT, PolyPhen-2 and CADD databases. A curated panel of 182 atherosclerosis-associated genes was applied for downstream variant filtering and functional analysis. A total of 57,124 protein-altering variants affecting 13,856 genes were identified. Following candidate-gene filtering, 650 variants remained, including 98 high-impact and 552 nonsynonymous variants. Functional gene enrichment analysis revealed consistent enrichment in extracellular matrix organization, cell communication, cytoskeleton organization, and collagen metabolism processes among both clinical risk categories. The largest load of variants was identified in the category of genes involved in lipid metabolism and inflammation. Variants were recurrently identified in the proteins from genes of SERPINA1, APOB, ADAMTS7, HDAC9, and ARHGAP26, which makes them the candidate genes for further investigation. There is no significant correlation between variant load and clinical risk; therefore, severity of the disease is likely to be caused by interaction of multiple genetic and non-genetic factors. Although limited by the small cohort size, this study provides one of the first whole-genome characterizations of atherosclerosis in a Kazakhstani population and identifies candidate genes and biological pathways for future population-scale genomic research.

Генетикалық полиморфизмдердің атеросклерозға бейімділікке және аурудың үдеуіне әсер ететіні белгілі. Орталық Азия популяцияларында атеросклероздың генетикалық негізі әлі де аз зерттелген. Бұл зерттеуде толық геномды секвенирлеу және биоинформатикалық талдау негізінде атеросклерозы бар қазақстандық пациенттердің генетикалық ландшафты зерттелді. Клиникалық диагнозы қойылған 20 пациенттің толық геномдық секвенирлеу деректері талданып, пациенттер клиникалық көрінісіне сәйкес төмен және өте жоғары қауіп топтарына жіктелді. Секвенирлеу оқылымдары (reads) BWA-MEM көмегімен GRCh38 анықтамалық геномына карталанды, варианттар GATK HaplotypeCaller арқылы анықталды және функционалды аннотация ANNOVAR бағдарламасымен RefGene, gnomAD, ClinVar, SIFT, PolyPhen-2 және CADD дерекқорларына сәйкес жүргізілді. Анықталған варианттарды сүзу және функционалды талдау үшін атеросклерозбен байланысты 182 геннен тұратын іріктелген панель қолданылды. Нәтижесінде 13 856 генге әсер ететін 57 124 белокты өзгертетін вариант табылды. Кандидат-гендерді сүзуден кейін 650 вариант қалды, оның ішінде 98 жоғары әсерлі (high-impact) және 552 синонимді емес вариант бар. Гендердің функционалды байытылуын талдау (enrichment analysis) екі клиникалық қауіп санатында да жасушадан тыс матрикс ұйымдасуы, жасушааралық байланыс, цитоскелет ұйымдасуы және коллаген метаболизмі процестерінің тұрақты байытылғанын көрсетті. Варианттардың ең көп жүктемесі липидті метаболизмге және қабынуға қатысатын гендер санатында анықталды. Варианттар SERPINA1, APOB, ADAMTS7, HDAC9 және ARHGAP26 гендерінің ақуыздарында қайталанып табылды, бұл оларды одан әрі зерттеуге арналған кандидат-гендер қатарына жатқызады. Варианттар жүктемесі мен клиникалық қауіп арасында айтарлықтай корреляция байқалмады; сондықтан аурудың ауырлығы, сірә, көптеген генетикалық және генетикалық емес факторлардың өзара әрекеттесуінен туындайды. Когорта көлемінің шағындығымен шектелгеніне қарамастан, бұл зерттеу Қазақстан популяциясындағы атеросклерозды алғашқы толық геномдық сипаттаулардың бірін ұсынады және болашақтағы популяциялық масштабтағы геномдық зерттеулер үшін кандидат-гендер мен биологиялық жолдарды анықтайды.